2018年12月29日，由国家儿童医学中心（上海）上海儿童医学中心主办，波士顿医学遗传学者会（小彩虹）及浦江分子诊断大讲堂协办的“临床遗传学高峰论坛”在沪隆重开幕。本次会议秉持儿中心“一切为了孩子的宗旨”，以学术促发展，以创新迎未来，邀请到包括哈佛医学院Harvey L.Levy, 沈亦平及香港大学Brian Hon-Yin Chung等来自国内外遗传学知名专家。
为期两天的会议中，来自全国各地300多位临床医生、分子诊断技术人员和基础研究人员以及收看网络直播的3万余名学员共同参与。大家就临床遗传领域的前沿热点问题、遗传性疾病的诊治、产前诊断、基因组数据分析及报告解读等进行了深入的学术交流和探讨。
开幕式
上海儿童医学中心科研部主任傅启华教授主持开幕式，介绍莅临会议的教授专家，向前来参会的专家教授、学者及同道们表示热烈的欢迎和诚挚的谢意。
上海交通大学医学院副院长江帆教授致开幕辞，她从儿童发展健康的角度强调临床遗传学的重要性，强调广泛的学术交流是该学科发展的前提。她提到临床遗传学对现代医学产生了变革性变化。身为儿中心的一员（儿中心前党委书记），她回顾儿中心自建院开始，由几位年龄总和超过300岁的老专家联合举办的罕见病门诊，从多学科角度起步了儿中心对于罕见病的诊治。这20年来，随着我院分子诊断学、检验方法及遗传代谢学科的发展，儿童遗传病及罕见病的诊治及发病机制的研究不断取得突破。临床遗传专业的未来和魅力在于多学科交叉，临床专家与遗传学研究人员无缝交叉，产科专家和儿科专家的无缝对接，相信在各个学科专家的交流学习中，相信这门学科一定可以发展的越来越好！
上午议程
来自哈佛大学波士顿儿童医院的沈亦平教授进行了“临床遗传学领域热点及展望”的专题报告。沈教授提出遗传学领域的发展，需要国内外同行的密切合作，共同推动。中国是人口大国，遗传资源丰富，具有进行遗传学研究的天然优势。近期研究表明严重智力发育落后多是新发突变（de novo），而我们目前对这方面研究和掌握还不多。功能性研究对于把很多临床意义不明的变异判定为致病性或良性至关重要，而在功能研究方面，现在已经开发出针对某类基因的高通量的功能研究方案，相信在不久的将来会广泛应用。在ACMG对变异的评判标准进行不断更新的同时，人类遗传学相关数据库也在不时更新，这就要求我们不断学习，进而能够利用这些不断完善的参考数据。除了DNA测序，RNA-seq也在疾病的诊断方面发挥重要作用，尤其对影响基因正常剪接的变异。此外，Crispr基因编辑技术现在也可应用于基因检测。近几年，在基因治疗方面也取得了进步，例如基因治疗已经能够治愈地中海贫血、镰刀型细胞贫血症等。
第二位讲者是来自哈佛大学波士顿儿童医院的医学遗传科高级临床医生Harvey L.Levy教授，他进行了clinical biochemistry in genetics 和sequencing for newborn screening: from history to future两个报告。在第一个报告中，Harvey L.Levy教授从遗传物质的确定，到染色体的发现，再到DNA双螺旋结构的确定和中心法则的建立，简要介绍了人类在遗传学领域的发现历程，继而引出基因在遗传病中的角色，与此同时，DNA测序技术在疾病诊断中发挥着越来越重要的作用。关于测序技术，Harvey L.Levy教授分别介绍了targeted sequencing、WES、WGS各自的适用范围，以及三者之间的联系与区别。高通量测序技术的应用，可避免患者进行其他无用的检查和诊断的延误。
在第二个报告中，Harvey L.Levy教授首先从phenylketonuria（PKU）入手，介绍了新生儿筛查的起源和当前的进展。接着介绍了新生儿筛查可以预防的疾病，如枫糖尿病、高胱氨酸尿症、先天性甲状腺功能减退症等等。在检测方法方面，串联质谱具有应用范围广，单次检测可诊断多种疾病，检测效率正不断提高等的优势。而NGS作为不断发展的新兴技术，能够检测染色体到单个碱基水平的变异，在新生儿筛查方面具有广阔的应用前景，但也要注意到，NGS目前在检测准确性、测序成本、结果解读等方面存在一些待解决的问题。
来自香港大学LKS医学院儿科和青少年医学科的Prof.Brain Hon-Yin Chung教授带来了“Genomic medicine in Hongkong:What have we learnt so far”的专题报道，他首先展示了罕见疾病对香港医疗保健制度的影响，接着以NGS技术对RASopathies诊断的改善为例，介绍了香港外显子组测序的临床应用情况。面对NICU等临床科室对于测序速度的需求，他们开发了耗时仅为14天的快速外显子组测序，该流程可以改善诊断及临床管理。最后，Chung教授通过对TGM6基因的研究结果介绍，强调了建立本地人种数据库对于解释评估罕见变异的重要性。
来自上海儿童医学中心血液肿瘤科的陈静主任针对罕见遗传病干细胞移植治疗进行了专题报告。她提到罕见病当中相当一部分可通过移植治疗，包括造血缺陷、免疫缺陷及代谢异常。造血缺陷疾病，造血衰竭是其主要适应症；免疫缺陷类疾病，分为重症联合免疫缺陷（SCID）及非SCID，大部分患者在进行干细胞移植可得到很好的预后；代谢类疾病多伴有神经系统等多系统的受累，在受损早期需及时进行处理，相比于酶的替代治疗，HSCT具有其优势，只要保持完全植入，酶的活性能保持持久稳定。她建议代谢类疾病应在在神经系统严重受累前应积极治疗，若神经系统已经严重受累则移植意义不大。对于这类疾病的诊治需多学科的交叉合作，目前分子诊断技术已经基本趋于国外水平，短板主要在于临床医生对罕见病的认识不足、经济水平、治疗观念差异及多学科的合作不够。
上海市第一妇婴保健院孙路明教授做了关于二代测序技术在产前精准诊治之中的应用的专题报告。通过一系列病例介绍了二代测序在出生缺陷三级预防体系中的应用，包括：一级预防，孕前先证者的明确诊断、携带者筛查的应用；二级预防，早期筛查、早期诊断；三级预防，新生儿的筛查、早期诊断。她强调基因检测技术的重要性，“终止妊娠”不是诊疗过程的终止，样本的保存及胎儿宫内表型的采集评估对下一次的成功妊娠意义重大。同时，她提倡正规遗传咨询，提供个性化的全面的（产前-产时-产后）的诊治方案。
华中科技大学附属同济医院梁雁教授系统介绍了Verheij综合征的诊治进展。14岁男孩因矮小就诊，伴有特殊面容、房间隔缺损等，最终发现了PUF60基因存在de novo的杂合变异（c.931-934del p.T311Qfs*47）。她介绍到Verheij综合征的临床特征包括生长发育落后、精神运动发育异常、具有特殊的面部特征（长人中、鼻孔前倾、鼻短、鼻梁低平、上唇薄、小下颌及颈短等）及骨骼异常特别是脊椎异常（半椎体、脊柱侧突、髋关节脱位等），另外伴有眼组织缺损、肾脏畸形及心脏异常。该综合征与Noonan综合征、KBG综合征的临床表型特点有类似但也有一定的区别，她提出部分综合征的表型相似，这类综合征的明确诊断有赖于遗传学检测，同时，对遗传学检测结果的解读分析亦需结合临床。
下午议程
上海儿童医学中心分子诊断实验室王剑教授介绍了儿童生长发育障碍遗传学诊断现状，他将儿童生长发育障碍疾病综合征相关疾病的分为单纯矮小和骨骼异常和综合征类疾病，这两种疾病的临床表现和发病机制上存在差异。而后具体介绍了RAS-MAPK信号通路相关遗传性疾病，通路种系突变的表型（包括胎儿期宫内表型）多呈综合征样，体细胞突变与肿瘤的发生密切相关；表观遗传调控基因突变导致相关疾病，其致病机制与DNA修饰、组蛋白修饰、遗传印记相关，这类疾病早期缺乏表型特异性，但预后较差。最后，王主任就生长发育障碍相关疾病的遗传学检测技术的选择提出了看法与总结，提出要花最少的时间得到最大的临床效能。
北京儿童医院儿科研究所医学遗传中心胡旭昀博士就身材矮小合并短指（趾）畸形患者基因诊断与治疗进行了专题报道。根据畸形发生部位和受累程度不同分为了5类，他展示了人体手指发育过程、各基因在发育过程中所发挥的作用及短指（趾）与矮小发生的相关性。通过1例伴有中端指伴部分远端指短小患儿表型出发，对IHH基因功能表达机制进行了探究；病例2患者伴有远端指节的断下，经验证患儿伴有ROR2基因c.2625dupC的突变，该基因的移码突变多导致产生截短蛋白而致病；病例3患儿第5小指中段指节短，该患儿在PTHLH基因发生移码突变，该基因编码甲状旁腺激素相关蛋白，存在外显不全的可能。该类疾病的身材矮小可用生长激素进行治疗，治疗效果显著。
上海儿童医学中心内分泌遗传代谢科王秀敏教授从Noonan综合征指南入手，介绍了该病的历史背景及临床表现、表型-基因型相关性，其中特殊面容为该病的主要诊断内容，且面容特征随年龄增长发生改变。不同国家该病的成年终身高中位数存在差异，但在本种族人群中身材均属矮小，生长激素的治疗已全面应用在临床且不同基因型身高均有较好改善。最后，通过对国内指南的分析总结和国际进展的复习，王教授对生长激素适应症和禁忌症进行了新的思考并提出自己的疑问。她提到，Noonan综合征属于RAS-MAPK信号通路相关遗传性疾病, 在近期报道中该病与部分肿瘤的发生有一定相关性，对于该类患者改善身高过程中，应更为密切的对心脏功能、肿瘤指标进行监测。
上海儿童医学中心内分泌遗传代谢科李辛医生带来了2例伴有JMML（幼年粒单核细胞白血病）的两例Noonan综合征病例。病例1为4岁男孩伴血小板减少、特殊面容、马蹄足及隐睾术后等，骨穿示幼年粒单核细胞白血病。基因诊断示KRAS基因含c.34G>A p.Gly12Ser（经验证为体细胞嵌合），后基因芯片确定为10q22.3-23.2的缺失；病例2为1岁8月患儿，确诊JMML1年余伴先心、隐睾，基因检测示PTPN11的经典突变。针对这两例病例，李医生提出Noonan综合征伴有肿瘤风险，这类病例的报道近年来越来越多，部分病例在生长激素治疗过程中发现肿瘤，GH在Noonan综合征中的应用需谨慎。
随后，全体专家及学者就Noonan综合征GH治疗早期的风险与挑战进行了热烈讨论。
上海交通大学附属仁济医院泌尿外科卢慕峻主任带来了无精症诊治经验分享。他从男性不孕症的背景出发，提出中国对于无精症尚未建立起标准的诊治流程。系统介绍了无精子的实验室检测方法、特征性影像学改变、遗传学检查及专科特殊检查方法等。无精症有多种疾病分型方法，其中具体介绍了FSH+睾丸长轴的分类方法。治疗需根据不同病因、不停的分类以确定，治疗方法包括微创手术、药物治疗、显微取精等。
上海交通大学附属上海市儿童医院李嫔教授探讨了儿童性腺发育异常疾病诊疗思路及多学科协作。她首先介绍了性发育异常的概念及诊断线索与分类，就性染色体异常DSD-混合性腺发育不良的临床表现、发病机制、性别选择及预后治疗进行了阐述。通过对3例不同类型的DSD病例复习，展示了性腺发育异常，包括小阴茎、尿道下裂、外生殖器与核型不符等的临床诊治流程。另外，她还提到性腺轴以外疾病造成的DSD，如21-OHD的女性男性化等。
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心丁宇博士分享了两例DSD的特殊病例。病例1为46，XX，DSD，外阴男性化伴阴茎，睾丸降至阴囊，最终遗传学检测提示Yp11.31p11.2 [SRY(+)]异位到X染色体短臂；病例2为5岁女孩，因矮小就诊，外阴呈完全正常女童外观，染色体核型为46，XY，SRY（+）膀胱后可见始基子宫，同时，WES提示GHR基因存在剪接位点突变。针对该现象的发生，丁医生就这例病例的可能性病因进行了分析并提出了自己的疑问与思考。最后，她提到DSD是一个症状性描述，临床医生需要对其病因进行进一步探索。
