三重四极杆的发展史
质谱的发展史是一部多学科交叉，相互成就的科学史。始于物理学，发展于化学，最终造福服务于生物学、环境科学、药学、临床检验等全方位科学领域，至今仍是不可取代的高精尖仪器之一。
图源自https://zh.m.wikipedia.org/wiki/约瑟夫·汤姆孙
在1897年，英国物理学家JosephThompson揭示了电荷在气体中的运动，因此被称为质谱之父，并获得了1906年诺贝尔物理学奖。但由于带电粒子的轨道半径很大，因此当时的质谱体积非常巨大，几乎要一整个房间才能装下。
图源自https://zh.m.wikipedia.org/wiki/沃尔夫冈·保罗
1952年，在德国伯恩大学的物理实验室里，WolfgangPaul教授等人从荡秋千中得到启发，发现了基于2个四极磁场可交替压缩质子束实现强聚焦的作用，开创性地提出了利用四极杆射频电场过滤离子来做质量分析的原理，标志着四极杆质量分析器的诞生，也因此WolfgangPaul教授获得了1989年诺贝尔物理学奖。
20世纪六十年代是四极杆发展的鼎盛时期，且逐步从基础研究阶段过渡到商业生产阶段。1961年德国VarianMAT公司推出了世界上第一台商业化四极杆质谱仪—AMP3，主要用于残余气体分析仪。1964年，美国Electronics Associates Inc公司推出四极杆质谱产品Quad 200，质量范围已经可以达到500Da，从1964年推出到1966不到三年时间里面，销售量超过了500套。
虽然四极杆质量分析器在精确定量方面优势卓越，但较低的分辨率意味着定性能力的不足，限制了往高级质谱发展的道路，因此科学家们对四极杆的分辨率始终有着更高的的期待和追求。1999年，哥伦比亚大学的ZhaohuiDu设计了一种新型串联四极杆，他将两个低分辨的四极杆串联后，通过增加离子在四极杆中的振荡次数来提高分辨率，这种通过物理的方法提高仪器的分辨率，称为物理分辨率。
另一类通过化学方法提高四极杆分辨率的仪器却早已率先问世，它就是三重四极杆串联质谱仪（此处将有机质谱的碰撞诱导解离归入化学方法，与前述物理方法区分）。1976年，Micromass/VG推出商品化带碰撞功能的仪器MMZab-2F，其添加了一个碰撞室，碰撞室内加上气体可以主动让母离子碰撞碎裂，再检测碎裂后的子离子。这种MS/MS串联的出现，引起了科学家们的兴趣，为了同时得到高分辨的母离子和子离子，他们把两台高分辨磁质谱串联在一起，中间加一个碰撞室。这样就出现了AutoSpec6F,AutoSpec-T，Zab-4F,Zab-T等一系列型号的庞然大物，这套仪器体积庞大，约有9米长，操作也非常困难，但科学家们也的确用这些仪器取得了很多成果。
当今，紧凑型四极杆质谱仪已成为了市场中的主导产品，技术性能也得到了明显的提升。主要体现在小型化和智能化方面。据相关用户体验调查发现，用户花在熟悉质谱仪的细节和理论上的时间将越来越少，现在质谱用户都希望有一个易于使用、设置简单的操作界面。
三重四极杆在ARP-6465MD临床质谱仪上的创新技术
在过去的40年里，三重四极杆质谱仪从外形到功能都发生了很大的变化，ARP -6465MD临床质谱仪在三重四极杆的技术上也有着独特性和创新性。
1.采用共轭双曲面四极杆，无限接近理想理论电场
四极杆质量分析器分为圆柱形四极杆和共轭双曲面四极杆。根据WolfgangPaul教授的假设和理论研究，证明了理想四极电场的分布必须是由４根几何形状完全相同，且包含双曲面截面的电极平行围绕着一个中心对称轴合围而成。但理想双曲面极杆的加工、装配都相当困难,因而在实际中常采用圆杆替代双曲面杆，因此,各类三重四极杆质谱仪分辨率很大程度上还受限于圆杆四极杆的加工、装配、边缘场等因素的影响，圆杆四极杆大约存在1-2%的电场偏差。
而ARP-6465MD采用的是共轭双曲面的四极杆，精密铸造工艺要求高，使用的合金材料也有很高的要求，所以，材料和加工成本比圆柱形四极杆要高很多，但是，只有这样的共轭双曲面四极杆才能产生教科书般的完美理论电场。
2. 气旋离子导轨采用内外十二极杆，缩短路径长度，大幅提高传输效率
传统的离子引导装置通常为八极杆，八极杆具有传输离子的功能，但聚焦离子的功能差。ARP-6465MD质谱仪的气旋离子导轨由外六极杆和内六极杆组成，开口大，出口小，形成特殊的扭转圆锥形结构，这种扭转结构提供了巧妙的锥度，有助于压缩离子束，大大提高传输效率，同时缩短路径长度，且外层六级杆长度较内侧短，相对于八极杆而言，能引导更多的离子进入质量分析器，又能更好地聚焦离子束，可在m/z范围内对离子进行更有效的限制和传输。
3. 四极杆前置1mm的超微离子滤片，实现了小型化的同时仍保持高灵敏度
传统的Brubaker过滤器通常有2–3cm长，通过抑制RF/DC四极杆电场入口/出口处边缘场区域的离子不稳定性来增加单杆或串联四极杆质谱仪的离子传输效率，这种方法已有几十年的历史，问题在于这种仅使用RF的过滤器造成仪器体积相当庞大。
ARP-6465MD质谱仪实现了一种突破性的设计，采用四极杆前置超微离子滤片，这些滤片的厚度约为1mm，直接对准双曲面四极杆，以更短的组件长度实现更灵敏的性能。这种设计在超薄四极杆滤片组件上施加直流电场，消除了入射离子的边缘场效应，大大提高四极杆质量分析器入口/出口处的离子传输效率，同时使MS/MS离子通路尽可能短。同时能够更快速地切换，从而实现更快的MRM。这一创新设计不仅节省了空间，缩小了仪器体积，而且提高了性能。
4. 涡流碰撞池缩小20cm的同时提高离子碰撞效率
传统的碰撞池一般是采用多极杆，包括六极杆、八极杆在内，结构也各不相同，包括环状型、直线型、90度弯曲型、180度弯曲型等等，最终都是为了不同程度上减小仪器体积、减小中性粒子噪声干扰，传输和聚焦离子束以及降低真空系统的负载。
ARP-6465MD质谱仪碰撞池采用旋转的锥形六极杆，这种独特的几何结构可减少离子散射，尽可能多地收集来自Q1四极杆的离子，且能对离子进行二次捕获，有效聚焦高密度离子束以导入第二个四极杆，旋转和管状的设计能够实现最优化的前端碎裂电压和更高的中部冷却和压缩电压，电阻杆采用专门的镀层工艺，使用氮气诱发碰撞，通过内部充有的涡旋气流，提高离子碰撞效率，在驻留时间内能够消除交叉干扰，保证无记忆效应，最终让进入Q3四极杆的离子具有出色的裂解效率和保真度。
对创新和科技的追求，人们从未停止脚步，我们亦不例外。润达榕嘉多年来专注于体外诊断（IVD）精准医学检测领域，始终致力于推动基因组学和代谢组学产业转化，ARP-6465MD三重四极杆质谱仪系统的推出，标志着润达榕嘉在临床质谱领域取得重大突破，同时将更好的助力精准医疗时代的精准检验，践行转化新医学，助力大健康的企业使命。
参考文献
1.方向等，四极杆质量分析器的研究现状及进展,质谱学报，2005，26（4）。
2.徐福兴等，四极杆电极系统的应用与研究进展，质谱学报，2015，36（6）
3.DuZH,DouglasDJ,KonenkovNikolai.PeakSplittingwithaQuadrupoleMassFilterOpera2tedintheSecondStabilityRegion[J].JAmSocMassSpectrom,
1999,10:126321270.
4.PatrickBatoon,PhDTripleQuadrupoleLC/MSProductManagerAgilentTechnologiesInc.SantaClara,CA,ExploringtheReturnonInvestment,EconomicBenefits,
and ProductivityIncreaseswiththeAgilentUltivoTripleQuadrupoleLC/MS.
5.路漫漫其修远兮，吾将上下而求索－提高四极杆质量分析器分辨率的求索之路，原子光谱质谱爱好者 2020-04-1621:55
6.Zhaohui Du and D.J.Douglas,A novel tandem quadrupole mass analyzer,1999,American Society for Mass Spectrometry
7.静水深流：沃特世Q-Tof和IMS的前世今生，2017
8.邓丰涛，李纲，刘立鹏，韩双来，王健，三重四极杆串联质谱仪碰撞池的研究现状与进展，现代科学仪器，2013
9.Strategic Directions International, Inc., Global Assessment Report, 10th edition. Market Forecast 2007–2012 published September 2008
10.LC-MS商品化的第二个十年，Michael P. Balogh，2009
11.质谱中的“四极杆”是做什么用的？蛋白质组学最前沿，2021
12.Mark Sartain，Quick and Routine Research Quantification of Melatonin in Plasma with the Agilent Ultivo LC/TQ
13.Laura L. Pollum, Haopeng Wang, Kenneth R. Newton, James L. Bertsch, Shane E. Tichy，Improving Quadrupole Performance with a Thin DC Only Quadrupole Prefilter: Achieving High Performance in Tandem Mass Spectrometers with Reduced Size
